«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов

Cредства иммунотерапевтические

Иммунотерапевтические средства в настоящее время представлены четырьмя группами препаратов • Иммунодепрессанты • Анти-ФНО препараты • Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) • ИФН

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Выбор протокола иммунодепрессии (доза, комбинация препаратов, продолжительность терапии) зависит от заболевания, вида трансплантации и степени гистосовместимости донора и реципиента.

Показания к применению иммунодепрессантов: • лечение аутоиммунных заболеваний • профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга • профилактика и лечение отторжения трансплантатов.

ГК обладают системной противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью.

• Механизм воздействия и изменения в иммунной системе •• После пассивной диффузии через цитоплазматическую мембрану они связываются с внутриклеточным рецептором. При транслокации образовавшегося комплекса в ядре клетки он взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК (GREs, от. англ. glucocorticoid responsive elements) и факторами транскрипции генов ••• Например, ГК активируют ген I каппа B альфа фактора, который негативно регулирует NF-kB (от англ. nuclear factor kB — ядерный фактор kВ). NF-kB — фактор транскрипции генов гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF — от англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8. Таким образом, стероид-индуцированное подавление NF-kB вызывает снижение секреции указанных цитокинов ••• Кроме того, ГК ингибируют экспрессию генов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ФНО и продуктов секреции нейтрофилов: коллагеназ, эластаз и активатора плазминогена •• ГК уменьшают количество всех циркулирующих лейкоцитов за исключением нейтрофилов. Однако вследствие снижения адгезии к клеткам эндотелия нейтрофилы теряют способность покидать кровоток и проникать в инфицированные и повреждённые участки. Бактерицидная активность нейтрофилов и моноцитов также подавлена •• Иммунодепрессивный эффект зависит от дозы ГК. При низких или средних дозах (<2 мг/кг/сут эквивалентной дозы преднизона для детей и <40 мг/сут для взрослых) наблюдают кожную анергию. Умеренно снижается количество циркулирующих Т-лимфоцитов, причём CD4+-клеток в большей степени, чем CD8+-клеток. Дозы преднизона >2 мг/кг/сут для детей и >40 мг/сут для взрослых подавляют активацию лимфоцитов и продукцию АТ.

• Риск инфекционных осложнений глюкокортикоидной терапии достоверно увеличен при дозе преднизона >10 мг/сут. Относительный риск оппортунистических инфекций (пневмоцистная пневмония) значительно выше, чем типичных вирусных (герпесвирусы), бактериальных (Staphylococcus aureus и др.) и грибковых (Candida) инфекций. Протозойные инфекции и гельминтозы нетипичны, за исключением эндемичных возбудителей (например, Plasmodium falciparum).

• Некоторые свойства часто применяемых ГК •• Бетаметазон: период полувыведения 5,6 ч, относительная глюкокортикоидная активность 25, относительная минералокортикоидная активность 0 •• Дексаметазон: период полувыведения 3,3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 30, относительная минералокортикоидная активность 0 •• Гидрокортизон: период полувыведения 1–2 ч, относительная глюкокортикоидная активность 1, относительная минералокортикоидная активность 2 •• Метилпреднизолон: период полувыведения 2–3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 5, относительная минералокортикоидная активность 0 •• Преднизолон: период полувыведения 2,6–3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 4, относительная минералокортикоидная активность 1 •• Преднизон: период полувыведения 1,7–3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 3,5, относительная минералокортикоидная активность 1 •• Триамцинолон: период полувыведения 2–3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 5, относительная минералокортикоидная активность 0

Метотрексат ингибирует дигидрофолат редуктазу, тормозя синтез тимидина и некоторых аминокислот, и замедляет клеточное деление • В дозе >20 мг/кг, используемой для терапии онкологических заболеваний, препарат подавляет первичный и вторичный клеточный и гуморальный иммунный ответ и может вызывать депрессию костного мозга, геморрагии и сепсис • При базисной терапии ревматоидного артрита и других ревмтоидных заболеваний (1/5–1/10 от иммунодепрессивной дозы — 7,5–15 мг/нед однократно внутрь, в/м, в/в) метотрексат оказывает противовоспалительный эффект, ингибируя экспрессию молекул адгезии и цитокинов • В дозе 10–25 мг/нед однократно метотрексат применяют для лечения псориаза.

Микофенолат мофетила — новый эффективный иммунодепрессант для профилактики отторжения почечных трансплантатов. Препарат находится в фазе клинических испытаний при лечении ревматоидного артрита и СКВ.

• После приёма внутрь микофенолат мофетила подвергается гидролизу с образованием активного компонента — микофеноловой кислоты, экскретируемой преимущественно с мочой. Период полувыведения составляет 6 ч.

• Микофеноловая кислота обратимо ингибирует фермент инозин монофосфат дегидрогеназу, тем самым подавляя de novo биосинтез пуринов. Лимфоциты существенно зависят от синтеза пуринов de novo и в меньшей степени от гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераз-опосредованного пути биосинтеза пуринов. Поэтому препарат действует преимущественно на лимфоциты, в которых значительно снижается концентрация гуаниновых нуклеотидов, что ограничивает синтез ДНК и РНК и подавляет пролиферацию.

• Микофеноловая кислота подавляет: •• продукцию АТ •• цитотоксические Т-лимфоциты •• активность NK-клеток •• продукцию цитокинов ИЛ-1a, ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-g, ИФН-a, ФНО-b, GM-CSF •• экспрессию селектинов лимфоцитами и моноцитами •• рекрутирование нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов.

• Дозирование: по 1 г 2 р/сут внутрь.

• Побочные эффекты: лихорадка, головная боль, инфекции, артериальная гипертензия, кожная сыпь, бессонница, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, дислипидемия, гипергликемия, электролитные нарушения.

Лефлуномид — производное изоксазола с антипролиферативным эффектом.

• Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантатов. Лефлуномид также одобрен для терапии ревматоидного артрита в виде монотерапии или комбинации с метотрексатом.

• Механизм действия •• Активный метаболит лефлуномида — А77 1726 — имеет период полувыведения более 2 нед и экскретируется с мочой и калом •• Антипролиферативное действие А77 1726 в лимфоцитах реализуется по двум механизмам: ••• в низких концентрациях препарат ингибирует de novo биосинтез пиримидинов в фазе G1 клеточного цикла ••• в высоких концентрациях А77 1726 подавляет ИЛ-2-индуцированное фосфорилирование Jak1 и Jak3 киназ и b-цепи рецептора к ИЛ-2 •• Лефлуномид также ингибирует гуморальный ответ, т.к. подавляет пролиферацию B-лимфоцитов в S-фазе клеточного цикла, а также адгезию мононуклеаров периферической крови и синовиальной жидкости.

• Дозирование: в 1–3-й дни 100 мг внутрь в один приём, затем 10–20 мг внутрь в один приём.

• Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, инфекции дыхательной и мочевыделительной систем, артериальная гипертензия, головная боль, облысение, кожная сыпь, гипокалиемия, СД, дислипидемия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Циклоспорин — циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков, продуцируется грибом Tolypocladium inflatum.

• Препарат применяют при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях.

• Механизм действия •• Циклоспорин связывается с цитоплазматическим рецептором белком циклофиллином. Образовавшийся комплекс ингибирует кальций-зависимую фосфатазу кальцинейрин, ответственную за активацию фактора транскрипции NF-AT (от англ. nuclear factor of activated T cells — ядерный фактор активированных Т-клеток). Эта молекула необходима для транскрипции генов ряда цитокинов (GM-CSF, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-13, ФНО, ФНОg) и мембранной молекулы CD40L (CD40 лиганд) •• Кроме того, циклоспорин ингибирует активацию TCR-зависимого (TCR — рецептор T-лимфоцитов, от англ. T cell receptor) сигнального пути в Т-лимфоцитах и Аг-представляющую функцию моноцитов/макрофагов. Таким образом, препарат преимущественно подавляет клеточный иммунитет; при этом его действие не связано с существенной лимфопенией или лейкопенией.

• Дозирование: поддерживают терапевтическую концентрацию в сыворотке 100–300 мкг/л,; показан динамический контроль сывороточного уровня циклоспорина.

• Побочные эффекты: нефротоксичность, артериальная гипертензия, электролитные нарушения, гепатотоксичность, гирсутизм, акне, вирусные, бактериальные пневмонии, грибковый сепсис.

Сиролимус — макролид грибкового происхождения, образует комплекс с FK-связывающими белками из семейства циклофиллинов, отличных от циклоспорин-связывающих циклофиллинов. Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантатов. Сиролимус не ингибирует кальцинейрин • Механизм действия •• Сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином (FK-связывающим белком-12 [FKPB-12]), комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (от англ. mTOR — mammalian target of rapamycin), выполняющего основную роль в клеточном цикле •• Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и, в конечном итоге, к подавлению активации лимфоцитов и снижению иммунных сил • Дозирование: начальная доза 6 мг, затем 2 мг внутрь 1 р/сут или под контролем концентрации в сыворотке крови (терапевтическая концентрация 4–12 нг/мл в комбинации с циклоспорином первые 2–3 мес, после отмены циклоспорина —12 –20 нг/мл).

АНТИ-ФНО ПРЕПАРАТЫ

Фактор некроза опухоли a (ФНОa) — провоспалительный цитокин, играющий важную роль в патогенезе ревматических и воспалительных заболеваний. Новые данные о значении ФНОa в патофизиологии ревматоидного артрита и болезни Крона привели к развитию нового класса анти-ФНОa препаратов.

Инфликсимаб (гуманизированное моноклональное АТ против ФНОa) — одобрен для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона в активной фазе • Дозирование: 5 мг/кг в течение 2 ч в/в • Побочные эффекты: вирусные инфекции, бронхит, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящей системы, рвота, диарея, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия • Противопоказания: сепсис, манифестная инфекция, абсцесс, беременность, возраст моложе 17 лет.

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) — стандарт терапии гуморальных и комбинированных иммунодефицитов, а также ряда аутоиммунных заболеваний.

• Метод изготовления. Все ИГВВ готовят методом холодной преципитации этанолом. Сыворотки нескольких тысяч доноров после скрининга на инфекционные патогены смешивают для производства препарата одной серии. ИГВВ содержат АТ против наиболее распространённых нативных вирусных и бактериальных Аг, а также Аг вакцин. Для уменьшения риска передачи патогенов применяют пастеризацию или обработку детергентами. Конечный продукт содержит обычно более 99% IgG в пересчёте на белок. До 10% молекул IgG образуют полимерные комплексы. Период полураспада в сыворотке крови колеблется от 15 до 30 дней. Содержание IgA и компонентов комплемента варьирует в зависмости от производителя.

• Механизмы действия ИГВВ: •• блокада и модуляция экспрессии Fcg-рецепторов •• подавление пролиферативного ответа лимфоцитов •• модуляция продукции и секреции цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-1ra [антагонист рецептора к ИЛ-1], ФНОa, TGF-b1 [от англ. transformating growth factor b — трансформирующий фактор роста b], ИЛ-2, ИЛ-10) •• ингибирование повреждающих эффектов комплемента •• подавление пролиферации клеток эндотелия •• стимуляция катаболизма аутоантител класса IgG •• подавление Fas-опосредованного апоптоза (Fas — один из гликопротеинов клеточной мембране) •• регуляция идиотип-антиидиотипических взаимодействиий.

• Показания к назначению •• Показания, утверждённые FDA: ••• Сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия ••• Гипер-IgM синдром ••• Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорождённых ••• Дефицит подклассов IgG ••• Синдром дефицита АТ ••• Тяжёлый комбинированный иммунодефицит ••• Общий вариабельный иммунодефицит ••• Синдром ДиДжорджи ••• Синдром Вискотта–Олдрича ••• Атаксия-телеангиэктазия ••• Синдром Чедиака–Хигаси ••• Сцепленный с Х-хромосомой лимфопролиферативный синдром ••• Гипер-IgE синдром ••• Хронический лимфолейкоз с гипогаммаглобулинемией ••• Иммунопрофилактика (varicella) ••• Болезнь Кавасаки ••• Рецидивирующие инфекции при трансплантации костного мозга ••• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура ••• ВИЧ-инфекция у детей •• Показания, основанные на результатах контролируемых клинических исследований: ••• Профилактика РСВ- и ЦМВ-инфекций ••• Синдром Гийена–Барре ••• Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия.

• Состояния, при которых эффективность ИГВВ изучается: •• аутоиммунная нейтропения •• аутоиммунная гемолитическая анемия •• бронхиальная астма •• атопический дерматит •• хроническая крапивница •• волчаночный нефрит •• гранулематоз Вегенера •• аутоиммунный тиреоидит •• гломерулонефрит •• синдром Лайелла •• вторичные иммунодефициты.

• Дозирование. Концентрация сывороточного IgG у пациентов с гипогаммаглобулинемией должна быть выше 500 мг%. Доза ИГВВ, необходимая для достижения и поддержания этого уровня, зависит от исходной концентрации IgG, частоты введения препарата и интенсивности катаболизма иммуноглобулинов у отдельного больного. Для большинства пациентов достаточна доза 300 мг/кг 1 раз в 3 нед или 400 мг/кг 1 раз в 4 нед.

• Побочные эффекты •• От 5 до 15% больных испытывают побочные реакции на ИГВВ: покраснение лица, боль в пояснице, тошнота, озноб. Симптомы могут исчезать при уменьшении скорости инфузии. Первую дозу препарата необходимо вводить со скоростью 30 мл/ч у взрослых и 10–15 мл/ч у детей. При хорошей переносимости последующие инфузии начинают при скорости 40 мл/ч и увеличивают скорость на 25% каждые 30 мин •• Из других побочных эффектов возможны ОПН, тромбоз, мигрень, асептичесий менингит, гемолитическая анемия.

ИНТЕРФЕРОНЫ

• Фармакологические эффекты: противовирусный, антипролиферативный, иммуномодулирующий.

• Показания: хронические вирусные гепатиты, различные острые вирусные инфекции, рассеянный склероз, хронический гранулематоз.

• Побочные эффекты: лихорадка, потливость, усталость, артралгии, миалгии, аритмии, депрессия, тремор, парестезии, желудочно-кишечные расстройства, выпадение волос, экзантема, зуд.

• Противопоказания: заболевания сердца, болезни ЦНС, почечная недостаточность, печёночная недостаточность, угнетение костного мозга.

Сокращения. NF-kB — ядерный фактор kВ (от англ. nuclear factor kB), GM-CSF — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (от англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), ИГВВ — иммуноглобулины для внутривенного введения.

Примечание. FDA — Федеральная служба США, контролирующая производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (The Food and Drug Administration).